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癌症细胞似乎比我们想象的要顽强很多。但是，明白了这背后所有的机理之后，也许就会让杀死癌细胞变成一件轻松的事情。

记得小的时候，经常能看到类似于“人类有望在2020年彻底的治愈癌症”之类的报道（天，无意中暴露了年龄）。当这个时间越来越近的时候，相关的报道却变成了“人类有望在2050年彻底的治愈癌症”。随着时间的推移，人们也越来越意识到，彻底治愈癌症要比我们想像中复杂的多。最近的两项研究结果揭示了癌症之前并不为人们所知的一些方面：癌症细胞不仅可以让人体的免疫系统为它们服务，还会相互帮助，共同抵抗不良的环境。

诱发癌症的因素有很多，可能是外界的环境因素，也可能是自身的遗传因素^[1]。癌细胞一旦被激活，就会疯狂的增生。就像癌细胞想要扩充军队发动战争，那对各种物资的需求量也会急剧增加。为了支持疯狂的细胞增长，此时的癌细胞内，就在超量合成各种细胞生长需要的“原材料”，其中当然也包括蛋白质。作为细胞的“蛋白质工厂”，内质网就超负荷的工作着。

超负荷的工作当然会出问题。当生产量超出了内质网可以承担的范围，就会出现残次品，也就是不能正常工作的蛋白质。原因可能是多种多样的，比如因为快速的原料消耗，某些特定的原料不能得到及时的补充；或者蛋白在加工的过程中发生了装载问题，造成某些氨基酸缺失；再或者，在组装完成后，缺乏相应的修饰，结果蛋白的空间结构不正确 ^[1]。就像一个钢铁厂，历史上最高的产量只有10吨，现在被要求在短时间内生产100吨的钢铁，为了加速达到生产目标，就会造成很多低质量的钢铁。产量是上去了，但是因为质量问题，这些钢铁根本没办法正常使用。

为了应对日益疯长的原料需求和生成的残次蛋白质(学术上把这种情景称之为内质网压力，ER Stress)，癌细胞会激发一种叫做未折叠蛋白反应(unfolded protein response)的应激机制。简单来说，就是癌细胞这时候会激活很多细胞部件，帮助内质网清除已经生产出来的残次蛋白质，同时增强内质网合成正常蛋白的能力，降低残次蛋白的生产量^[2]。

但是，癌细胞长期都处于内质网压力的情景下。为了应对这样的压力环境，癌细胞会释放出一类叫做TERS（transmissible ER stress response）的分子物质。科学家发现这种TERS物质能在两个方面帮助癌细胞改善它们的生存环境：“对免疫系统隐身”，同时，增强癌细胞对不良环境的抵抗力。

加州大学圣地亚哥分校医学院的一项研究发现，癌细胞释放出的TERS物质可以作用于免疫细胞，让免疫细胞最终不再识别和杀死癌细胞。

正常情况下，巨噬细胞（黄色，DC）会将发现癌细胞的信号传递给T细胞（绿色），T细胞增殖最后杀死癌细胞（左图左半边）；但是当巨噬细胞（DC接受了癌细胞TERS信号后，不再将信号传递给T细胞（T）（左图右半边和右边放大图）图片来源：参考文献3。

在正常的人体内，两种细胞：巨噬细胞和T细胞发挥着重要的免疫作用。巨噬细胞会最先发现身体中的异常抗原，包括癌细胞，之后将“敌情”传递给T细胞。然后，接到“敌情”信号的T细胞会负责清除抗原。但是，当巨噬细胞接受了来自癌症细胞的TERS信号后,它们就像是被洗脑了一样，不再将有癌细胞出现的“敌情”信号传递给T细胞。结果就是，癌细胞像“隐身”了一样，完全游离于我们身体的免疫系统之外，为所欲为^[3]。

在德国海德堡癌症研究中心的一项最新研究中，科学家就发现白血病细胞也拥有这样的“隐身”能力。

白血病是最早被发现的癌症之一，通常发病于骨髓，造成不正常的白血球细胞大量的增生。大量增生的白细胞会开始破坏人体的造血功能。同时，过量增生的细胞还能渗透到身体的各个组织里面，损害和破坏人体器官。研究中，科研人员以最常见的一种白血病——慢性淋巴白血病为例，发现癌症细胞会产生一些外泌体来躲避免疫系统的攻击。外泌体（exsome）是细胞向外分泌的一种囊泡类小体，直径约为30-150纳米，里面有很多种信号分子。人体免疫细胞一旦接收了外泌体，正常的免疫功能就会被抑制，不再能完成清除癌症细胞的工作。

除了抑制免疫细胞的正常工作，外泌体还能诱发健康的体细胞产生癌变。科学家发现，外泌体中含有大量的叫做Y RNA hY4的RNA分子。接收了这种分子信号的健康体细胞就会开始发生癌变，展示出很多癌症细胞典型的性状^[4]。

从左到右分别为正常免疫细胞，接受了外泌体（绿色）的免疫细胞（蓝色）1小时，4小时，24小时候后外泌体在细胞内的位置。图片来源：参考文献4

癌细胞不仅可以释放TERS迷惑我们的免疫系统，还能通过TERS给其它癌细胞“报警”，让身边可能遭遇风险的癌细胞对不利于生存的环境有所准备，更有抵抗性。比如，更加适应低氧低营养物质的环境，增强对化疗的抗性。就像是不同细胞之间可以对话一样，当一个癌细胞发现了不利于它们生长的条件之后，它们会第一时间将这个事情通知给周围的伙伴们，让它们提前做好准备。具体来说，实验中实验人员让一组癌细胞接收了TERS处理，对照组则没有，然后让两组细胞同时接受化疗中一种常用药物的处理。结果显示，在化疗药物的作用下，没有经过TERS物质处理的癌细胞，DNA基本全部分解，死伤惨重；但是经过TERS处理的癌细胞还保持着完整的细胞特性，只有少数细胞因为化疗而死亡 ^[2]。

没有接受TERS处理的癌细胞在化疗的条件下因为细胞核分解呈现粉色（左），接受了TERS处理的癌细胞在化疗条件下还保持着细胞的完整性，在染色中呈现蓝色（右）。 图片来源：参考文献2

实验中，研究人员还发现，将经过TERS处理癌细胞移植到小鼠身上的时候，会更快的产生癌变组织。相比之下，对照组的癌细胞则会慢很多。 是不是有点不寒而栗？

经过TERS处理的癌细胞（下）移植到小鼠体内后比对照组癌细胞（上）产生更大的癌变组织（30天后）。图片来源：参考文献2。

听上去很绝望是不是。本身就很难治愈的癌细胞似乎比我们想像的还要“聪明”很多。可是这个实验似乎也为我们提供了治疗癌症的新方向。虽然科学家们还不是很清楚这些TERS具体的是什么物质，但是，随着研究的深入，对于这些物质有了更深入的了解之后，或许，可以特异性的设计药物去阻断癌细胞与其它细胞间的交流。比如，就在这次利用慢性淋巴白血病研究TERS的过程中，科学家们发现，抑制一种叫做TLR7的蛋白，就能显著降低了正常细胞发生癌症的几率^[4]。

虽然癌症细胞比我们想象的要顽强很多，但是当我们明白了这背后所有的机理之后，杀死癌细胞可能就是一件非常轻松的事情了，也许要比2050年早很多。（编辑：明天）

参考文献:

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Unfolded_protein_response
2. Rodvold et al., Sci. Signal. 10, eaah7177 (2017)
3. http://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/cancer_cells_co_opt_immune_response_to_escape_destruction
4. Haderk et al., Sci. Immunol. 2, eaah5509 (2017)

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