心肌纤维化是许多心脏疾病发生和发展过程中都会出现的病理机制，其病理原因是健康心肌中成纤维细胞受到力学过载或炎症因子作用下分化成病态肌成纤维细胞，肌成纤维细胞能干扰心肌细胞兴奋收缩引起心肌组织功能紊乱，并分泌过多的细胞外基质导致心肌组织结构重塑。肌成纤维细胞通过缝隙连接蛋白（如Cx43）与心肌细胞直接电耦合，通过旁分泌因子（如TGF-β1）与心肌细胞间接旁分泌耦合。目前，这种异质细胞的电耦合和旁分泌耦合的相互作用对心脏功能影响的尚不清楚。另外，在最近的多项实验研究中发现在这些耦合方式对不同物种的心肌功能影响不同，甚至出现截然相反的实验结果，这对理解心肌纤维化的疾病机制及相关治疗药物研发产生极大困扰。

为研究心肌纤维化中异质细胞的电耦合和旁分泌耦合相关作用关系和在跨物种上表现出巨大差异性，仿生工程与生物力学研究所（BEBC）研究人员根据实验测量数据提出了一个异质细胞间的力电耦合模型，研究不同物种下的异质细胞间的电耦合和旁分泌耦合存在协同关系，发现大型哺乳动物和小型哺乳动物的心肌细胞在心肌纤维化过程中的电生理、钙瞬态信号和主动收缩力等关键功能表现出截然相反的变化趋势，并指出引起这种差异化的重要原因。相关研究 以《A new model of myofibroblast-cardiomyocyte interactions and their differences across species》为题发表在国际期刊Biophysical Journal.

为研究心肌纤维化的异质细胞的电耦合和旁分泌耦合，异质细胞间的缝隙链接蛋白被等效为一个与细胞接触长度呈正比的电导，将我们提出肌成纤维细胞细胞和心肌细胞形成闭合的电路模型；旁分泌因子（TGF-β1）能调控心肌细胞的离子通道电流和控制钙释放的T管结构，我们根据实验数据改变心肌细胞对应离子通道的电导和引入一个T管丢失系数模拟旁分泌因子对心肌细胞的影响。然后将这些影响整合到心肌细胞的力电耦合模型，研究电耦合和旁分泌耦合对心肌细胞的动作电位、钙瞬态信号和主动收缩力等关键特征的影响。

研究表明肌成纤维细胞通过电耦合和旁分泌耦合存在协同关系，会缩短大型哺乳（如人类、兔子和荷兰猪）心肌细胞的动作电位时程，严重降低钙瞬态信号和主动收缩力；但会延长小型动物（如大鼠和小鼠）心肌细胞的动作电位时程，一定程度上影响钙瞬态信号和主动收缩力.

为解释心肌纤维化异质细胞在跨物种表现出的差异性，我们分析跨物种心肌细胞膜的离子通道蛋白的mRNA表达、电流特征和对动作电位的影响，瞬时外向钾离子通道在大型哺乳动物和小型哺乳动物之间存在明显差异，小型哺乳动物的心肌细胞瞬时外向钾离子通道mRNA表达和峰值电流密度分别是大型哺乳动物的50倍和2.5倍，此外小型和大型哺乳动物的心肌细胞瞬时外向钾离子通道激活的电流分别是-40 mV和0 mV。在小型和大型哺乳动物的心肌细胞模型中交换瞬时外向钾离子通道，发现肌成纤维细胞对心肌细胞的电生理影响出现反转，这表明瞬时外向钾离子通道的差异性是导致心肌纤维化异质细胞在跨物种表现出的差异性的重要原因。本研究表明瞬时外向钾离子通道是治疗心肌纤维化潜在的治疗靶点，并明确指出小型哺乳动物和大型哺乳动物心肌纤维化差异性和原因，为心机纤维化的动物实验研究到人类研究提供了重要理论指导和预测。  

BEBC博士生刘付生是本文的第一作者，BEBC徐峰教授和南京航天航空大学卢天健教授为通讯作者。航天航空学院本科生吴侯和杨晓雨，武汉大学黄国友博士，BEBC董宇卿博士和Guy M. Genin教授对本研究做出重要贡献。该研究获得了国家自然科学重点基金和青年基金的支持。

论文连接：https://doi.org/10.1016/j.bpj.2021.06.040