监测人体各项生化指标可为疾病筛查、诊断及健康管理提供重要信息。人的体液（如血液、汗液等）中富含代谢物、电解质等化学成分，是健康监测的有效来源。血液检测作为临床生化分析的金标准，具有准确性高的优势，但有创的检测方式却极大降低了用户的依从性，影响了长期监测的可行性；近年来，随着柔性电子技术的快速发展，基于电化学检测原理的柔性生化指标监测平台成为研究热点，实现了对汗液、唾液、泪液等体液中相关指标的检测，但这些分泌的体液和血液之间成分不同，并且检测滞后、表皮污染等问题限制了其实际应用。因此，亟待开发可直接检测体液中健康相关生物标志物的微创传感新平台。

针对此， BEBC研究人员开发了一种由水凝胶微针贴片制备的真皮纹身生物传感器，用于多种健康相关生化指标的同时监测。如图1，该传感器的制备模拟真皮纹身的形成过程，可溶性透明质酸制备的微针贴片作为“纹身枪”，微针贴片分隔成独立的四个区域，每个区域的针尖装载了不同的检测试剂，微针刺入皮肤后针尖溶解，检测试剂被释放至真皮层，形成能同时检测四种目标物的智能纹身。

图1 基于微针贴片的纹身传感器。（A）基于微针贴片的纹身传感器的制备流程。（B）微针的表面形貌和尺寸。（C）微针贴片制作的皮肤纹身图案；与设计的纹身图案相比，皮肤纹身保真度。

如图2，与目标物发生显色反应的试剂作为“纹身墨水”，显色试剂与间质液中不同浓度的目标物反应后显现出不同的颜色，通过皮下纹身的颜色能肉眼读取目标物浓度的检测结果（图2（A-D））。并通过ImageJ软件处理，提取每张图片中的色调值（Hue）以实现目标物浓度的半定量分析。

图2 （A-D）纹身生物传感器的比色传感试剂在体外检测四个生物标志物（pH值、尿酸、葡萄糖和温度）。（E-H）从（A-D）的图像中提取的色调值与pH值、尿酸、葡萄糖和温度的水平之间的关系。图中左边是色调的比色条。

为验证该水凝胶微针贴片生物传感器的多目标物检测能力，该团队同时检测了四种典型的慢性病相关的生物标志物（pH值、葡萄糖、尿酸和体温），通过微针贴片将比色反应试剂注射到真皮中，形成真皮纹身生物传感器。该生物传感器对pH值、葡萄糖、尿酸和体温的变化表现出颜色变化，可直接用肉眼读取并进行定性检测，也可用手机摄像头捕捉色调变化实现半定量分析（图3）。

图3 使用基于微针贴片的皮肤纹身生物传感器在体内同时检测四种生物标志物。（A）用微针纹身生物传感器在体内同时检测多种生物标志物的比色检测结果。(B）用色调值分析（A）中的图像的颜色。

最后，为进一步验证真皮纹身生物传感器在长期健康监测中的应用潜力，研究人员使用皮肤纹身生物传感器监测了pH值和温度（图4）。实验结果表明，该皮肤纹身传感器可监测至少4天的pH和温度变化。此外，动物实验表明，使用该智能纹身传感器并未产生明显皮肤毒性（如皮疹、发红、水泡或丘疹、生裂和皮肤变厚），证明其良好的生物相容性。该研究中提出的基于微针贴片的纹身传感器可实现对多种目标物的原位监测，证明了其应用于健康管理的可行性。

图4 使用皮肤纹身生物传感器在体内监测两个典型的生物标志物（即pH值和温度）。（A）“T”型皮肤纹身生物传感器在体监测pH和温度。（B）A图像中的色调值分析。

以上相关成果以“A Colorimetric Dermal Tattoo Biosensor Fabricated by Microneedle Patch for Multiplexed Detection of Health-related Biomarkers”为题发表在Advanced Science上 (Advanced Science, 2021, DOI: 10.1002/advs.202103030)。论文的第一作者为西安交通大学生命科学与技术学院博士生何榕晏和刘灏特聘研究员，通讯作者为李菲教授和徐峰教授。参与该研究的还有硕士生方天舒，博士生牛艳、张慧卿，韩斐博士和高彬博士。该研究得到了国家重点研发计划、陕西省自然科学基金、高层次留学人才回国资助计划、中国博士后科学基金等的共同资助。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202103030